Das tödliche Virus hat sich über Raccoon City ausgebreitet. Alice, von der mächtigen Umbrella Corporation für ein biogenetisches Experiment missbraucht, hat durch die Genmanipulation übernatürliche Kräfte entwickelt: ihre Sinne sind geschärft, ihre körperliche Gewandtheit optimiert. Diese Eigenschaften - und einiges mehr - wird sie benötigen, um in der verwüsteten Stadt überleben zu können. Sie ist jedoch nicht allein. Jill Valentine, ein kürzlich degradiertes Mitglied der Umbrella Corporation-Spezialeinheit S.T.A.R.S., schließt sich ihr an. Gemeinsam versuchen sie aus der "Stadt des Todes" zu fliehen, bevor Major Cain diese mit Hilfe von biochemischen Waffen endgültig auslöschen will. Zusammen mit dem Soldaten Oliveira und drei anderen Überlebenden erkämpfen sie sich ihren Weg durch die unnachgiebigen Angriffe der ausgehungerten Untoten ...